专家称人体免疫系统或是治疗癌症的“特种兵”

干扰素疗法阶段

1971年，尼克松政府发起了一场“抗癌战争”，向美国民众承诺用10年时间攻克癌症。当时很多研究人员认为，癌症是由一种病毒引发的，这种病毒能加快细胞的新陈代谢速度，从而导致细胞出现非正常增殖。而且，他们也已在两栖类、鸟类和哺乳类动物中发现了数百种能引发癌症的病毒。20世纪70年代早期，医学界普遍认为干扰素是治疗癌症的一种可能途径(注：干扰素是一种病毒侵入时动物白细胞释放的抑制病毒繁殖的蛋白质)。1980年，干扰素疗法登上了《时代》杂志的封面。使用干扰素后，实验鼠体内的肿瘤显著缩减，但应用于人体时，干扰素并不能治愈实体瘤，而且黑色素瘤只在极少数情况下对其产生应答。

接下来的10年里，其他一些由人体免疫系统应答产生的蛋白质被制成抗癌药物，其中最著名的是白细胞介素-2。1988年，罗纳德·里根的癌症专家组主席——已90岁高龄的石油大亨阿尔曼德·哈默寻求发起10亿美元的抗癌基金，以期在其百岁生日时实现攻克癌症的目标。白细胞介素-2被他吹捧为一种能够治愈癌症的免疫系统增幅剂。然而就像干扰素一样，大多数实体瘤也并不对白细胞介素-2产生应答。

在过去的半个世纪里，随着研究人员发现肿瘤中存在能引发细胞异常增殖的基因突变，研究的焦点也转向了肿瘤的基因组。用于阻断这些基因突变的癌症标靶疗法目前已成为癌症治疗的前沿技术。诺华“格列卫”(Gleevec)是首例获得成功的标靶疗法药物，其在治疗慢性髓细胞性白血病时起效迅速，且副作用较少，程度温和。赫赛汀(Herceptin)，即人类的抗HER2单克隆抗体，其对HER2过度表达的乳腺癌患者有效——该人群约占所有乳腺癌患者的20%～30%。

所有这些进步让科利的生物疗法变得湮没无闻。诺贝尔奖得主、美国国家癌症研究所所长哈罗德·瓦姆斯告诉我，直到最近，“除了单克隆抗体类药物，所有利用人体免疫系统的癌症疗法几无所取之处。医学界也搞不清为什么免疫疗法会没有效果。”然而目前这些对现有免疫疗法不产生应答的癌症患者，却对一种释放人体免疫系统的新型系列疗法产生了显著和出乎意料的应答。科利的疗法突然间成了癌症研究中最有前途的研究方向。2011年3月，美国国家癌症研究所宣布，其将出资组建一个贯穿北美、联合了27家大学和癌症中心的癌症研究网络，以引领免疫疗法的研究。该项目的主管——西雅图弗莱德·哈金森癌症研究中心的麦克·奇弗将其称作加速癌症治疗取得实际成效的一种方式，“所有用于有效免疫疗法的元件都已准备就绪。”

T细胞试验初显成效

吉姆·阿利森是纪念斯隆-凯特琳癌症治疗中心的肿瘤免疫疗法研究项目主管，他从1978年开始在德州癌症中心担任研究员，并从此开始了自己的职业生涯。在那段时间里，他持有一种观点——T细胞能直接对抗癌症。

T细胞是一种强力白细胞，其可以杀灭受到细菌感染的细胞，这种细胞被人体免疫系统视作外来入侵者。人体免疫系统会调用不同种类的白细胞来对抗疾病，中性白细胞和巨噬细胞这类白细胞可以吞噬和嚼碎细菌，T细胞则与之相反，以酶为武器从外部对细菌发动连续攻击。癌症会瓦解免疫系统，产生能引发T细胞迅速变得饥渴、死亡或主动忽视癌细胞的蛋白质。阿利森的研究专注于T细胞为何既无法识别已产生畸变的癌细胞，也不像攻击细菌一样去攻击这些癌细胞。

阿利森的研究始于免疫系统是如何对抗疾病的，他使用实验鼠作为研究模型，并充分利用了一个决定性发现：T细胞需要接收两种信号才能有效攻击目标。阿利森说，第一种信号好比“点火开关”，第二种则类似“油门”。当攻击细菌时，T细胞能有效接收两种信号。然而面对癌细胞时，“T细胞无法收到信号发动攻击。”阿利森解释道。

到底是什么阻碍了免疫应答？又如何才能有效地激活免疫系统来对抗癌细胞呢？

1987年，法国研究人员发现了一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原的蛋白质，即CTLA-4，其突起于T细胞表面。“全球各大实验室为此展开了一场识别其功能的激烈竞赛。”阿利森回忆道。美国百时美施贵公司的一名科学家引用其实验室的研究结果，声称CTLA-4能增强T细胞和免疫系统的活性。而阿利森和一名免疫学家杰弗里·布鲁斯通则通过独立实验所取得的研究结果否定了这一论断。

阿利森和布鲁斯通认为，CTLA-4实际上扮演着T细胞“刹车装置”的角色，阿利森还认为可能正是CTLA-4阻止了免疫系统攻击肿瘤。阿利森推测，那些设计用于激活免疫系统的疗法之所以失效，正是因为这些疗法实际上是激活了CTLA-4。他说：“我们必须释放免疫系统，以使其能攻击肿瘤细胞。”

阿利森的博士后研究员将癌细胞注入实验鼠的皮下，然后又对其中一些实验鼠注入能封锁CTLA-4的抗体。数周后，带有抗体的实验鼠体内的癌细胞消失。1995年12月初，其中一名研究员将实验数据交给阿利森。实验室当时正准备开始圣诞节休假，但阿利森想要立刻重复实验，所有数据都由他亲自检测。他们把癌细胞注入一组新的实验鼠体内，并有一组不注入抗体的实验鼠作为对照组。一周后，阿利森检测了癌细胞数量。“癌细胞仍在增长，我开始感到失望。之后，在(注入抗体的)半数实验鼠体内，癌细胞仅仅只是看起来停止增长，而对照组实验鼠体内的癌细胞仍持续增长。再然后，前者体内的癌细胞开始减少，并最终消失。”阿利森补充道，“这直接证明了我们最初的假设，该疗法对各种癌症都行之有效。”

接下来的两年里，在继续进行小鼠实验的同时，阿利森也接触了一些制药和生物科技公司，以寻求帮助研发用于患者的治疗方案，但他每次都失望而归。人们对免疫学和免疫疗法的成见很深。

阿利森还了解到，百时美施贵公司已提交了一份认定CTLA-4可激发T细胞增长的专利申请。“如果该专利获批，你就再也别想将能封锁CTLA-4的抗体注入癌症患者体内了，因为这会让事情变得更糟。”阿利森说。他执着地企图说服业界大佬们百时美施贵是错的。最后，他说服了一家名为美达莱(Medarex)的小公司为其研究提供资金支持。